Status Terkini Agen Anti Trombotik pada Stroke

Status Saat Ini Agen Anti Trombotik pada Stroke oleh Manjari Tripathi!

Pengantar:

Stroke tetap menjadi salah satu penyebab utama peningkatan morbiditas dan mortalitas pada populasi pada umumnya. Dengan evolusi terapi anti-trombotik stroke semakin banyak digunakan oleh dokter. Hal ini dengan alasan peran yang diusulkan dalam mencegah penyebaran trombosis arteri dan trombosis berulang atau re-embolisasi dari sumber arteri jantung atau proksimal. Uji klinis telah mengevaluasi kemanjuran berbagai agen anti-trombotik dan efek yang terbukti telah terlihat hanya dalam beberapa situasi klinis.

Heparin dan Heparinoid:

Heparin tak terpecah telah menjadi andalan utama antikoagulan selama beberapa dekade. Ini adalah campuran heterogen dari rantai polisakarida dengan berat molekul mulai dari sekitar 3000 hingga 30.000. Ia bekerja dengan membentuk kompleks dengan anti-Trombin III dan menghambat trombosis dan faktor Xa. Ini juga bekerja dengan mekanisme independen antitrombin III melalui kofaktor II dan dengan menghambat aktivasi faktor V dan VIII.

Heparin berat molekul rendah (LMWH) dibuat dengan depolimerisasi kimia atau enzimatik dari heparin tak terfraksi. Inaktivasi faktor Xa LMWH lebih kuat daripada trombin. Sementara, unfractionated heparin memiliki rasio anti-Xa/anti-IIa 1:1, LMWH bervariasi dari 2:1 sampai 4:1. LMWH memiliki efek yang dapat diabaikan pada APTT; karenanya tidak diperlukan pemantauan. Juga karena waktu paruh yang lebih lama, dosis sekali sehari sudah cukup.

Karena pengikatan LMWH ke protein plasma lebih sedikit, mereka memiliki bioavailabilitas yang dapat diprediksi dibandingkan dengan heparin tak terpecah; LMWH menghasilkan trombositopenia dan osteoporosis minimal. LMWH yang berbeda memiliki sifat farmakokinetik dan farmakodinamik yang berbeda. Oleh karena itu, setiap LMWH harus dipelajari secara individual dalam situasi klinis yang berbeda. Saat ini tidak ada uji klinis head to head yang membandingkan berbagai LMWH.

Heparinoid adalah campuran glikosaminoglikan dengan berat molekul rata-rata 8500 yang diisolasi dari mukosa usus babi. Aktivitas anti-Xa dikaitkan dengan komponen heparan sulfatnya, yang memiliki afinitas tinggi terhadap antitrombin III. Daneparoid (ORG 10172) adalah heparinoid yang telah dicoba pada stroke.

Heparin pada Stroke Akut:

Heparin tak terpecah telah digunakan secara intravena untuk pencegahan perkembangan stroke di Amerika Serikat dengan alasan bahwa hal itu dapat mencegah perluasan bekuan arteri. Namun, sampai saat ini, hanya satu penelitian prospektif yang telah menganalisis kemanjuran heparin intravena pada stroke akut. Dalam double Wind ini, uji coba terkontrol plasebo, 225 pasien stroke trombotik akut yang terjadi dalam 48 jam sebelumnya, di mana defisit telah stabil selama minimal 1 jam menerima heparin IV selama 7 hari. 26,6 persen pada kelompok heparin versus 24,3 persen pada kelompok plasebo membaik dalam 7 hari.

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik yang diamati antara kedua kelompok. Ini tidak mendukung penggunaan I/V heparin pada stroke akut. The International Stroke Trial (1ST), yang merupakan uji coba terbuka acak prospektif yang besar, mendaftarkan 19.435 pasien dalam waktu 48 jam setelah serangan stroke. Pasien dibagi menjadi kelompok dengan desain faktorial 3 x 2. Separuh menerima heparin sedangkan separuh lainnya tidak.

Kelompok heparin selanjutnya dibagi menjadi dua kelompok yang menerima 12500-5000 unit heparin subkutan (SC) dua kali sehari. Pasien dinilai pada 14 hari dan 6 bulan. Kepala CT tidak dianggap wajib saat masuk. Hasil utama yang dinilai adalah kematian karena sebab apa pun dalam 14 hari atau kematian/ketergantungan dalam 6 bulan. Hasilnya dijelaskan dalam tabel IA & IB.

Menurut hasil IST, heparin tidak berpengaruh signifikan terhadap kematian pada 14 hari dan kematian atau ketergantungan pada 6 bulan menggunakan salah satu rejimen. Penurunan stroke iskemik diimbangi dengan peningkatan relatif stroke hemoragik dengan heparin. Juga dalam praktek klinis rutin dosis heparin tidak boleh melebihi 5000 unit diberikan secara subkutan dua kali sehari.

LMWH selanjutnya telah dievaluasi dalam 2 percobaan stroke akut, percobaan FISS dan FISS-bis. Uji coba FISS adalah uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang mendaftarkan 312 pasien dalam waktu 48 jam setelah serangan stroke.

Ada 3 kelompok pengobatan, nadroparin (fraxiparine) 4100 Unit SC dua kali sehari, nadroparin 4100 U SC sekali sehari dan plasebo diberikan selama 10 hari. Hasil utama adalah kematian atau ketergantungan sehubungan dengan aktivitas sehari-hari pada 6 bulan. Hasilnya dirangkum dalam tabel 2.

Menurut investigasi uji coba FISS, LMWH ditemukan sangat membantu dalam mengurangi kematian atau ketergantungan pada 6 bulan setelah stroke. Nadroparin lebih unggul daripada plasebo ketika diberikan dengan dosis 4100 unit anti-Xa dua kali sehari selama 10 hari karena setiap 5 pasien yang diobati, 1 kematian atau ketergantungan dapat dihindari. Namun ada kritik mengenai pilihan hasil primer karena tidak ada hasil yang signifikan secara statistik terlihat pada 10 hari dan 3 bulan antara kelompok.

Uji coba FISS-bis kemudian membantah hasil uji coba FISS. Dalam studi terkontrol plasebo double blind acak t> f 766 pasien dari mana 516 menerima nadroparin dan 250 menerima plasebo dalam waktu 24 jam setelah serangan stroke, ukuran hasil utama adalah kematian atau indeks Barthel <85 (tergantung) pada 6 bulan. Hasilnya seperti yang disebutkan dalam tabel 3.

Perbedaan antara kelompok sehubungan dengan kemanjuran secara statistik tidak signifikan melalui risiko komplikasi hemoragik yang meningkat dengan LMWH dosis tinggi. Heparinoid telah dipelajari sebagai modalitas pengobatan dalam studi TOAST. TOAST adalah uji coba multisentris tersamar ganda terkontrol secara acak dengan 1.275 pasien terdaftar dalam waktu 24 jam setelah onset stroke. Danaparoid diberikan bolus IV diikuti dengan infus selama 7 hari untuk mempertahankan aktivitas anti Xa pada 0,6-0,8 U/ml.

Percobaan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam hasil yang baik pada 3 bulan meskipun terdapat tingkat perdarahan mayor yang lebih tinggi (p <0,005). Dalam analisis subkelompok, pasien dengan aterosklerosis pembuluh besar memiliki hasil yang baik (p = 0,02), namun jumlahnya kecil untuk menarik kesimpulan yang pasti.

Mempertimbangkan rendahnya tingkat stroke iskemik berulang pada kelompok kontrol dari uji coba di atas berkisar antara 0,6 hingga 2,2 persen per minggu, ditambah dengan morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan heparin, penggunaan rutin heparin tidak dianjurkan pada stroke akut.

Dalam analisis meta dari semua uji coba terkontrol acak dari LMWH dan heparinoid, diamati penurunan yang tidak signifikan pada kematian dan kecacatan gabungan dan peningkatan yang tidak signifikan pada kematian kasus dan gejala perdarahan intrakranial. Berdasarkan bukti ini, LMWH tidak boleh digunakan secara rutin pada pasien stroke iskemik. Namun, keputusan akhir ada pada dokter yang merawat.

Trombosis Vena Dalam pada Stroke dan Heparin:

Risiko trombosis vena dalam (DVT) pada stroke adalah 20-75 persen dan pada paresis ekstremitas berkisar antara 60-75 persen. Unfractionated heparin telah dievaluasi dalam mencegah DVT pada pasien stroke, yang ditemukan secara substansial mengurangi kejadian DVT. LMWH juga efektif dalam mengurangi DVT dan tromboemboli paru pada pasien stroke dalam uji coba FISS-bis serta meta-analisis berikutnya. Bahkan, ini adalah satu-satunya indikasi heparin yang telah direkomendasikan dalam pengobatan stroke akut.

Antikoagulan Oral dalam Pencegahan Stroke:

Pada pasien stroke non-kardiogenik-emboli, satu-satunya uji coba acak antikoagulan oral intensitas tinggi (untuk mempertahankan INR 3 hingga 4,5) versus aspirin 30 mg per hari dihentikan sebelum waktunya sebagai akibat dari peningkatan insiden perdarahan termasuk perdarahan intra serebral.

Studi WAS ID dilakukan secara retrospektif pada 151 pasien dengan 50-99 persen stenosis arteri intrakranial dan membandingkan warfarin dengan aspirin. Tingkat kejadian vaskular utama adalah 18,1 per 100 pasien tahun aspirin versus 8,4 per 100 pasien tahun untuk warfarin tanpa masing-masing dibandingkan 3 komplikasi hemoragik utama.

Studi ini menyarankan rasio risiko terhadap manfaat yang menguntungkan untuk warfarin versus aspirin pada pasien dengan stenosis arteri besar intra serebral simtomatik. Dengan demikian, warfarin mungkin efektif dalam pencegahan stroke pada subkelompok tertentu asalkan INR disimpan di sisi bawah. Ini saat ini sedang dievaluasi dalam studi WARSS yang sedang berlangsung (data belum tersedia).

Stroke Emboli Kardiogenik:

Stroke emboli kardiogenik terdiri dari 15 persen dari semua stroke. Telah disarankan oleh data kumulatif dari penelitian sebelumnya bahwa risiko stroke pada fibrilasi atrium (AF) adalah 6 kali lipat dibandingkan tanpa AF dan risiko ini meningkat menjadi 17 kali ketika AF dikaitkan dengan penyakit katup.

Kemanjuran antikoagulan oral jangka panjang dalam pencegahan, baik primer maupun sekunder, stroke pada pasien AF telah dibuktikan dalam beberapa percobaan. Dalam uji coba SPAF III, lebih lanjut ditemukan bahwa warfarin dosis yang disesuaikan untuk mempertahankan target INR 2,0-3,0 mengurangi lebih banyak stroke dibandingkan dengan kombinasi warfarin dosis tetap intensitas rendah ditambah aspirin (yaitu 5,6% berbanding 1,7%, p = 0,0007).

Konsensus bervariasi mengenai penggunaan antikoagulan dalam pengobatan stroke emboli kardiogenik. Pada fibrilasi atrium nonvalvular, di mana tingkat kekambuhan stroke dalam 2 minggu pertama setelah stroke adalah 4-5 persen pada statistik terbaru, ada sedikit pembenaran untuk antikoagulan segera karena risiko kekambuhan yang rendah dan risiko yang lebih tinggi untuk terjadinya kekambuhan. transformasi hemoragik.

Pada fibrilasi atrium valvular, di sisi lain, memiliki 20-60 persen, risiko kekambuhan stroke dalam 2 minggu pertama, antikoagulan dini harus dipertimbangkan dalam 48 jam. Pada kondisi jantung lainnya, seperti pada pasien dengan katup prostetik dan infark miokard akut, antikoagulan dengan heparin intravena harus dipertimbangkan selama 72 jam pertama diikuti dengan antikoagulan oral. Namun, antikoagulan harus ditahan pada kasus infark hemoragik dan pada infark besar dengan efek massa.

Kesimpulan:

Setelah meninjau semua informasi yang ada sampai data peran antikoagulan dan anti-trombosis pada stroke non-kardiogenik masih kontroversial. Mengenai pengobatan stroke akut, heparin baik konvensional maupun LMWH, belum ditemukan memiliki manfaat positif: rasio risiko.

Namun, secara signifikan mengurangi kejadian trombosis vena dalam dan tromboemboli paru pada paretic limb pada pasien stroke dan penggunaannya dapat direkomendasikan untuk pasien stroke akut. Pada stroke kardiogenik, antitrombotik dan antikoagulan tetap menjadi pengobatan pilihan untuk pencegahan serta pengobatan stroke akut kecuali untuk pengobatan stroke pada pasien dengan fibrilasi atrium non valvular.

Related Posts

© 2023 ApaFungsi.com